Εκτίμηση & αξιολόγηση των ιατρικών μελετών
Στον τομέα της ανθρώπινης αναπαραγωγής παρατηρείται τα τελευταία χρόνια μια αξιοσημείωτη αύξηση του αριθμού των δημοσιευόμενων μελετών. Ο ιατρός που ασχολείται με την θεραπεία της υπογονιμότητας κατακλύζεται συχνά από πληροφορίες που είναι αντιφατικές και δεν είναι δυνατόν πάντα να αξιοποιηθούν ικανοποιητικά στην κλινική πράξη. Παρά το γεγονός ότι τα κριτήρια δημοσίευσης επιστημονικών μελετών έχουν γίνει πιο αυστηρά, οδηγώντας έτσι σε βελτίωση της ποιότητας τους, είναι επιτακτική ανάγκη να μπορεί ο σύγχρονος κλινικός γυναικολόγος να εκτιμήσει και να αξιολογήσει σωστά την μεγάλη ποσότητα πληροφορίας που δημοσιεύεται μηνιαία.
Ποιος είναι ο στόχος μιας κλινικής μελέτης: efficacy ή effectiveness
Αν και οι δύο παραπάνω όροι (efficacy και effectiveness) μεταφράζονται στα ελληνικά ως αποτελεσματικότητα, στην πραγματικότητα είναι δύο διαφορετικές έννοιες που χαρακτηρίζουν κλινικές μελέτες με ξεχωριστούς σκοπούς.
Οι κλινικές δοκιμές που εξετάζουν την efficacy μιας θεραπείας προσπαθούν να δείξουν ότι η παρέμβαση υπό μελέτη είναι όντως επωφελής σε ιδανικές συνθήκες (συγκεκριμένος πληθυσμός ασθενών, που εφαρμόζει πιστά την θεραπεία, χρήση αυστηρών πρωτοκόλλων διέγερσης κλπ). Αντίθετα οι κλινικές μελέτες που εξετάζουν την effectiveness μιας θεραπείας προσπαθούν να δείξουν αν μια παρέμβαση με αποδεδειγμένη efficacy (που είναι αποτελεσματική δηλαδή σε ιδανικές συνθήκες), όντως είναι επωφελής στην καθημερινή κλινική πράξη.
Μια μελέτη που εξετάζει την effectiveness περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα ασθενών, πολλές φορές από διάφορα κέντρα υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Αυτό αναπόφευκτα εισάγει στατιστικό θόρυβο, που γίνεται αποδεκτός για να είναι εφικτό στην συνέχεια να γενικευθούν τα αποτελέσματα στην πλειοψηφία των ασθενών με προβλήματα υπογονιμότητας. Ωστόσο, η αναπόφευκτη κλινική ετερογένεια σημαίνει βέβαια ότι τα αποτελέσματα μιας μελέτης effectiveness εκτιμώνται με λιγότερη ακρίβεια.
Αντίθετα μια μελέτη που εξετάζει την efficacy μιας θεραπείας, υιοθετεί αυστηρά κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού από την μελέτη για να μελετηθεί τελικά ένας πολύ συγκεκριμένος πληθυσμός ασθενών. Αυτό οδηγεί σε λιγότερο στατιστικό θόρυβο, σε μειωμένη κλινική ετερογένεια και σε πιο ακριβή εκτίμηση των αποτελεσμάτων μιας μελέτης. Τα αποτελέσματα, ωστόσο, μπορούν να γενικευθούν σε περιορισμένο τμήμα των ασθενών με προβλήματα υπογονιμότητας, με χαρακτηριστικά όμοια με αυτούς που μελετήθηκαν.
Τυχαιοποίηση - Aνακεφαλαιοποίηση
Η τυχαιοποίηση των ασθενών στις υπό μελέτη ομάδες είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα μιας ιατρικής παρέμβασης. Ωστόσο, θα πρέπει να είναι σαφές εάν η τυχαιοποίηση είναι πραγματική (true randomization) ή ψευδής (pseudorandomization).
Στην δεύτερη περίπτωση, η τυχαιοποίηση γίνεται με χρήση συνήθως της ημερομηνίας γέννησης της ασθενούς ή της μέρας της εβδομάδος που η ασθενής προσέρχεται στα εξωτερικά ιατρεία και όχι με χρήση λίστας τυχαιοποίησης από υπολογιστή όπως στην περίπτωση της πραγματικής τυχαιοποίησης.
Στην ανακεφαλαιοποίηση είναι προφανές ότι ο ιατρός είναι δυνατόν γνωρίζει εκ των προτέρων σε ποια ομάδα θα ωραιοποιηθείτε η ασθενής. Κατά αυτόν τον τρόπο μπορεί να αλλοιωθεί το αποτέλεσμα, οδηγώντας έτσι σε αυτό που αποκαλείται συστηματικό λάθος (bias).
Βέβαια, το ίδιο συμβαίνει και όταν χρησιμοποιείται τυχαιοποιημένη λίστα αλλά δεν εφαρμόζεται απόκρυψη της (concealment), αφού και σε αυτήν την περίπτωση δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί η συνειδητή ή μη κατεύθυνση των ασθενών εντός ή εκτός της μελέτης από ιατρούς που μπορεί να πιστεύουν, χωρίς αποδείξεις, ότι η μια από τις παρεμβάσεις υπό μελέτη είναι πιο αποτελεσματική από τις άλλες.
Αν οι προς ανάλυση τυχαιοποιημένες ομάδες δεν είναι ισοδύναμες και παρουσιάζονται σημαντικές διαφορές ανάμεσα τους, είναι πιθανόν να απαιτείται η ανάλυση να γίνεται με χρήση λογιστικής παλινδρόμησης (logistic regression) που θα ελέγχει για τις μεταβλητές που διαφέρουν ανάμεσα στις ομάδες προς ανάλυση.
Ποιο πρέπει να είναι το πρωτεύον αποτέλεσμα σε μελέτες υποβοηθούμενης αναπαραγωγής?
Ενώ αναμφισβήτητα το ενδιαφέρον του κλινικού γυναικολόγου που ασχολείται με θέματα αναπαραγωγής εστιάζεται στην επίδραση μιας θεραπευτικής παρέμβασης στην πιθανότητα γέννησης ενός υγιούς παιδιού, πολύ συχνά οι δημοσιευμένες μελέτες υιοθετούν ως κύριο αποτέλεσμα έκβασης άλλες παραμέτρους για τις οποίες δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι συνδέονται στενά με την επίτευξη εγκυμοσύνης και γέννησης. Για παράδειγμα συχνά ως κύριο σκοπός μιας μελέτης προβάλλεται από τους συγγραφείς ο αριθμός των ωαρίων που λαμβάνονται κατά την ωοληψία.
Ωστόσο, θα πρέπει να γίνει κατανοητό, ότι ο αριθμός των ωαρίων δεν αποτελεί παρά ένα ενδιάμεσο βήμα προς την επίτευξη εγκυμοσύνης και δεν μπορεί να είναι το κύριο αποτέλεσμα έκβασης σε μια μελέτη στην αναπαραγωγική ιατρική. Μεγαλύτερος αριθμός ωαρίων, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών, ενώ ταυτόχρονα η επίδραση των υψηλών επιπέδων ορμονών που παράγονται από τα πολλαπλά ωοθυλάκια στο ενδομήτριο είναι πιθανόν να συνδέεται με μειωμένη υποδεκτικότητα του.
Είναι επιθυμητό για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας μιας κλινικής δοκιμής να λαμβάνονται υπόψιν οι κύκλοι από μεταφορά αποψυγμένων εμβρύων. Για να γίνει αυτό ωστόσο εφικτό, θα πρέπει στον σχεδιασμό της μελέτης να λαμβάνεται πρόνοια ώστε τα πρωτόκολλα που εφαρμόζονται μετά την τυχαιοποίηση να είναι συγκρίσιμα.
Δευτερεύοντα αποτελέσματα
Ενώ μια σωστά οργανωμένη μελέτη αναφέρει με σαφήνεια ποια είναι η υπόθεση που ελέγχεται και αφορά το πρωτεύον αποτέλεσμα, αυτό δεν αποκλείει ταυτόχρονα την μελέτη δευτερευόντων αποτελεσμάτων. Στην περίπτωση αυτή όμως θα πρέπει να γίνεται ρύθμιση για πολλαπλότητα (multiplicity) με μείωση του επιπέδου αlpha, κάτω από το οποίο δεχόμαστε ότι μια διαφορά δεν οφείλεται στην τύχη αλλά συνδέεται με την μελετούμενη παρέμβαση.
Με χρήση επιπέδου σημαντικότητας alpha 0.05 είναι επακόλουθο ότι κάποιο από τα δευτερεύοντα αποτελέσματα μπορεί να είναι στατιστικά σημαντικό για τυχαίους λόγους με συχνότητα 1 στις 20 συγκρίσεις που γίνονται.
Αυτό που επίσης πρέπει να είναι σαφές είναι ότι οποιαδήποτε ανάλυση αφορά δευτερεύοντα αποτελέσματα δεν οδηγεί σε τίποτε περισσότερο από την δημιουργία υποθέσεων που μπορεί να ελεγχθούν σε μελλοντικές μελέτες.
Αριθμός ασθενών
Για τον προσδιορισμό του απαραίτητου αριθμού ασθενών που μπορεί να οδηγήσει σε ασφαλή συμπεράσματα σε μια μελέτη είναι απαραίτητο να καθοριστεί ποια είναι η προσδοκώμενη διαφορά, όσον αφορά το κύριο αποτέλεσμα έκβασης με την εφαρμογή της υπό μελέτη θεραπείας. Για παράδειγμα, πόσο αναμένεται να αυξηθεί η πιθανότητα εγκυμοσύνης και ποια είναι το ποσοστό εγκυμοσύνης με την εφαρμογή της κλασσικής θεραπείας.
Παράλληλα, πρέπει να προσδιορίζεται ποιο είναι το επίπεδο σημαντικότητας κάτω από το οποίο δεχόμαστε ότι η τυχόν παρατηρούμενη διαφορά δεν οφείλεται στην τύχη αλλά στην παρέμβαση υπό μελέτη (alpha) και η πιθανότητα να δεχτούμε ότι δεν υπάρχει διαφορά ανάμεσα στις υπό μελέτη ομάδες, ενώ στην πραγματικότητα υπάρχει (beta).
Θα πρέπει να είναι σαφές σε κάθε μελέτη εάν ο αριθμός των ασθενών που αναλύονται είναι μικρότερος από αυτόν που απαιτείται για να γίνει η όχι αποδεκτή η υπόθεση των συγγραφέων. Στην περίπτωση αυτή η μελέτη δεν μπορεί να οδηγήσει σε σαφή συμπεράσματα.
Ανάλυση με πρόθεση θεραπείας
Η προσέγγιση αυτή, τυπική για μελέτες που εξετάζουν την effectiveness, εξασφαλίζει ότι η ασθενής που δέχεται την θεραπευτική παρέμβαση αναλύεται στην ομάδα που τυχαιοποιήθηκε ανεξάρτητα από το αν έλαβε την θεραπεία ή όχι ή ακόμα αν εκ παραδρομής έλαβε την θεραπεία που δίδεται στην άλλη προς μελέτη ομάδα.
Κατά αυτόν τον τρόπο τα αποτελέσματα που προκύπτουν αντικατοπτρίζουν περισσότερο την κλινική πράξη στην οποία είναι πιθανόν να συμβούν τα παραπάνω σενάρια. Η ανάλυση με βάση την πρόθεση θεραπείας απαιτείται σήμερα ακόμα και στις κλινικές δοκιμές που εξετάζουν την efficacy.
Κλινική έναντι στατιστικής σημαντικότητας
Η κλινική σημαντικότητα μιας στατιστικά σημαντικής διαφοράς θα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή. Το ίδιο πρέπει να γίνεται και στην αντίστροφη περίπτωση που μια μη στατιστικά σημαντική διαφορά είναι ενδεχομένως κλινικά σημαντική. Μια στατιστικά σημαντική διαφορά σε ένα μεγάλο πληθυσμό ασθενών μπορεί να είναι κλινικά ασήμαντη (πχ. διαφορά της τάξης του ενός ωαρίου σε μελέτες που εξετάζουν πρωτόκολλα διέγερσης των ωοθηκών).
Αντίθετα μια στατιστικά ασήμαντη διαφορά σε μια μελέτη, μπορεί να υποκρύπτει μια κλινικά σημαντική διαφορά αν η μελέτη δεν έχει επαρκή δύναμη για να αποκλείσει ένα τύπου βeta στατιστικό λάθος.
Για παράδειγμα μια διαφορά 4-5% στην επίπτωση της εκκριτικής αιχμής της LH κατά την διέγερση ωοθηκών για IVF μπορεί να είναι σημαντική εάν η αναμενόμενη συχνότητα εμφάνισης της είναι 2-3%.
Ο Στρατής Κολυμπιανάκης είναι Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας και Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και Διευθυντής της Μονάδας Ανθρώπινης Αναπαραγωγής της Α' Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής στο Νοσοκομείο Παπαγεωργίου.
Στρατής Κολυμπιανάκης 2020